LERCANIDIPINE TEVA SANTE 10 mg, comprimé pelliculé sécable, boîte de 30

La lercanidipine est indiquée dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle légère à modérée.

·Hypersensibilité à la substance active, aux dihydropyridines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·Grossesse et allaitement.

·Femmes en âge de procréer en l'absence de contraception efficace.

·Obstruction de la voie d'éjection ventriculaire gauche.

·Insuffisance cardiaque congestive non traitée.

·Angor instable.

·Insuffisance rénale ou hépatique sévère.

·Infarctus du myocarde datant de moins d'un mois.

·Co-administration avec :

oles inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions),

ola ciclosporine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions),

ole jus de pamplemousse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Maladie sinusale

Chez les patients ayant une maladie sinusale (en l'absence de stimulateur cardiaque), la prudence est recommandée.

Dysfonctionnement ventriculaire gauche et maladie cardiaque ischémique

Bien que les études contrôlées hémodynamiques n'aient montré aucune insuffisance de la fonction ventriculaire, la prudence est également requise chez les patients souffrant de dysfonctionnement ventriculaire gauche. Il a été suggéré que les dihydropyridines de courte durée d'action pourraient être associées à une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients souffrant de maladie cardiaque ischémique. Bien que la lercanidipine ait une durée d'action prolongée, la prudence est requise chez ces patients.

Certaines dihydropyridines pourraient entraîner rarement des douleurs précordiales ou une angine de poitrine. Très rarement, chez des patients souffrant d'angine de poitrine, la fréquence, la durée ou la sévérité des crises peut être augmentée. Des cas isolés d'infarctus du myocarde peuvent être observés (voir rubrique Effets indésirables)

Alcool

La consommation d'alcool doit être évitée car il peut potentialiser les effets vasodilatateurs des médicaments antihypertenseurs (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inducteurs du CYP3A4

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les antiépileptiques (par exemple, phénitoïne, carbamazépine) et la rifampicine peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de lercanidipine et en diminuer ainsi l'efficacité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient de la laque aluminique de tartrazine (E102) et peut provoquer des réactions allergiques.

Environ 1,8 % des patients traités ont présenté des effets indésirables.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques et depuis la commercialisation.

Fréquences estimées :

Très fréquent :  ≥ 1/10

Fréquent :         ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent :   ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare :               ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare :         < 1/10 000

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Comme indiqué dans le tableau, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études contrôlées ont été des céphalées, des sensations vertigineuses, des oedèmes périphériques, de la tachycardie, des palpitations, des bouffées congestives, étant survenus chez moins de 1 % des patients.

Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été très rarement rapportés, de façon spontanée : hyperplasie gingivale, augmentation réversible des taux sériques de transaminases hépatiques, hypotension, miction fréquente et douleurs thoracique.

Certaines dihydropyridines peuvent rarement entraîner des douleurs précordiales ou une angine de poitrine. Des patients ayant une angine de poitrine peuvent, très rarement, subir une augmentation de fréquence, de durée ou de sévérité des crises. Des cas isolés d'infarctus du myocarde peuvent être observés.

La lercanidipine ne semble pas avoir d'influence négative sur les taux sanguin de sucre ou de lipides.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.

Fertilité

Des modifications biochimiques réversibles de la tête des spermatozoïdes pouvant altérer la fertilité ont été rapportées chez des patients traités par des inhibiteurs des canaux calciques. Dans le cas de fécondation in vitro répétée sans succès et lorsque aucune autre explication ne peut être trouvée, la responsabilité des inhibiteurs calciques doit être envisagée.

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risque tératogène de la lercanidipine, mais ces effets ont été observés avec d'autres dihydropyridines (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Aucune donnée clinique concernant les grossesses exposées à la lercanidipine n'est disponible. Par conséquent, la lercanidipine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse ou chez les femmes planifiant une grossesse.

Allaitement

L'excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel n'est pas connue. Par conséquent, la lercanidipine ne doit pas être utilisée au cours de l'allaitement.

Inhibiteurs du CYP3A4

La lercanidipine est connue pour être métabolisée par les enzymes du cytochrome CYP3A4 et l'administration d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme et l'élimination de la lercanidipine.

La prescription concomitante de lercanidipine et d'inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole) doit être évitée (voir rubrique Contre-indications).

Une étude d'interaction avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole, a montré une augmentation considérable des concentrations plasmatiques de lercanidipine (une augmentation de 15 fois l'aire sous la courbe (ASC) et de 8 fois le pic de concentration plasmatique (C_max) de l'eutomer S-lercanidipine).

Ciclosporine

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées ensemble (voir rubrique Contre-indications). Des augmentations des taux plasmatiques de lercanidipine et de ciclosporine ont été observées après administration concomitante. Une étude chez le volontaire sain jeune a montré que lorsque la ciclosporine était administrée 3 heures après une prise de lercanidipine, les taux plasmatiques de lercanidipine ne changeaient pas alors que l'ASC de la ciclosporine augmentait de 27 %. Néanmoins, l'administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné un triplement des taux plasmatiques de lercanidipine et une augmentation de 21 % de l'ASC de la ciclosporine.

Jus de pamplemousse

La lercanidipine ne doit pas être administrée avec du jus de pamplemousse (voir rubrique Contre-indications). Les dihydropiridines, y compris la lercanidipine, sont sensibles à l'inhibition du métabolisme par le jus de pamplemousse avec une augmentation consécutive de leur disponibilité systémique et de l'effet hypotenseur.

Midazolam

Lors de l'administration concomitante d'une dose de 20 mg de lercanidipine avec du midazolam par voie orale à des volontaires âgés, l'absorption de la lercanidipine a augmenté (environ 40 %) et le taux d'absorption a été diminué (le T_max (temps d'atteinte du pic plasmatique) a été retardé de 1,75 à 3 heures). Les concentrations de midazolam n'ont pas été modifiées.

Substrats du CYP3A4

La prudence s'impose lorsque la lercanidipine est prescrite avec d'autres substrats du CYP3A4 comme la terfénadine, l'astémizole, les antiarythmiques de classe III comme l'amiodarone, la quinidine.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de lercanidipine avec des inducteurs du CYP3A4 comme les antiépileptiques (par exemple, phénitoïne, carbamazépine) et de la rifampicine doit être envisagée avec prudence car l'effet antihypertenseur peut être réduit et la pression sanguine doit être contrôlée plus fréquemment.

Métoprolol

Lorsque la lercanidipine était associée au métoprolol, un bêta-bloquant essentiellement éliminé par le foie, la biodisponibilité du métoprolol n'a pas changé alors que celle de la lercanidipine était réduite de 50 %. Cet effet peut être dû à la réduction du flux sanguin hépatique entraînée par les bêta-bloquants et peut donc survenir avec d'autres médicaments de cette classe. Par conséquent, la lercanidipine peut être administrée sans danger avec un bêta-bloquant, mais un ajustement de la posologie peut être nécessaire.

Fluoxétine

Une étude d'interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4) conduite chez des volontaires âgés de 65 ± 7 ans (moyenne ± écart type), n'a pas montré de modifications de la pharmacocinétique de la lercanidipine cliniquement significatives.

Cimétidine

L'administration concomitante de cimétidine à la dose de 800 mg par jour ne provoque pas de modifications significatives de taux plasmatiques de lercanidipine mais, à fortes doses, la prudence s'impose car la biodisponibilité et l'effet hypotenseur de la lercanidipine peuvent être augmentés.

Digoxine

L'administration concomitante de 20 mg de lercanidipine chez des patients traités par de la bêta-méthyldigoxine n'a pas montré d'interaction pharmacocinétique. Chez des volontaires sains traités par de la digoxine après l'administration de 20 mg de lercanidipine à jeun, laC_max de la digoxine a augmenté de 33 % alors que l'ASC et la clairance rénale n'étaient pas significativement modifiées. Les signes cliniques de toxicité de la digoxine doivent être attentivement surveillés chez patients recevant un traitement concomitant par la digoxine.

Simvastatine

Lorsqu'une dose de 20 mg de lercanidipine a été administrée de façon répétée avec 40 mg de simvastatine, l'ASC de la lercanidipine n'a pas été significativement modifiée alors que l'ASC de la simvastatine a augmenté de 56 % et celle de son métabolite actif le bêta-hydroxy-acide de 28 %. Il est peu probable que ces modifications aient une significativité clinique. Aucune interaction n'est attendue lorsque la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir comme indiqué pour ce type de médicaments.

Warfarine

L'administration concomitante à des volontaires sains à jeun de 20 mg de lercanidipine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.

Diurétiques et inhibiteurs de l'ECA

La lercanidipine a été administrée sans danger avec des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

Alcool

La consommation d'alcool doit être évitée car il peut potentialiser les effets vasodilatateurs des médicaments antihypertenseurs (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie

La posologie recommandée est de 10 mg par voie orale une fois par jour au moins 15 minutes avant les repas. La dose peut être augmentée si nécessaire jusqu'à 20 mg selon la réponse individuelle du patient.

L'adaptation posologique doit être progressive car l'effet antihypertenseur maximal peut apparaître après environ 2 semaines.

En cas de contrôle tensionnel insuffisant en monothérapie, il pourra être associé à la lercanidipine un bêta-bloquant (aténolol), un diurétique (hydrochlorothiazide) ou un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (captopril ou énalapril).

Comme la courbe dose-réponse se termine en plateau aux doses comprises entre 20 et 30 mg, il est peu probable d'augmenter l'efficacité par de plus fortes doses alors que les effets indésirables peuvent augmenter.

Sujets âgés

Bien que les données pharmacocinétique et l'expérience clinique indiquent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie quotidienne, une surveillance particulière à l'instauration du traitement chez les sujets âgés doit être effectuée.

Population pédiatrique

En l'absence d'expérience clinique chez les patients de moins de 18 ans, l'utilisation chez l'enfant n'est pas recommandée actuellement.

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

Une attention particulière est requise à l'instauration du traitement chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée. Bien que le schéma posologique habituel recommandé puisse être toléré par ces patients, une augmentation de la dose quotidienne à 20 mg doit être envisagée avec prudence. L'effet antihypertenseur peut être accentué chez les patients insuffisants hépatiques et un ajustement de la posologie doit être envisagé en conséquence.

La lercanidipine ne doit pas être utilisée chezles patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale sévère (débit de filtration glomérulaire < 30 mL/min) (voir rubrique Contre-indications).

Mode d'administration

Voie orale.

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple, un verre d'eau).

3 ans.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Sans objet.

Symptômes

Un surdosage pourrait entraîner une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et une tachycardie réflexe.

Depuis la commercialisation, trois cas de surdosages ont été rapportés. Le premier patient a développé une somnolence. Le second a développé un choc cardiogénique avec une ischémie myocardique sévère et une insuffisance rénale légère. Le troisième patient a présenté des vomissements et une hypotension. Tous les patients ont récupéré sans séquelle.

Traitement

Dans les cas décrits précédemment, le traitement a consisté en un lavage gastrique, de fortes doses de catécholamine, du furosémide, des digitaliques et une expansion plasmatique parentérale, l'administration de charbon actif, des laxatifs et de la dopamine par voie intraveineuse. En cas d'hypotension sévère, de bradycardie et d'inconscience, un soutien cardiovasculaire peut s'avérer utile, ainsi que l'administration d'atropine par voie intraveineuse pour contrecarrer la bradycardie.

En raison de l'effet pharmacologique prolongé de la lercanidipine en cas de surdosage, il est important de surveiller l'état cardiovasculaire des patients pendant au moins 24 heures. Il n'existe pas d'informations sur l'utilité d'une dialyse. Le médicament étant fortement lipophile, les taux plasmatiques ne sont pas un indicateur de la durée de la période de risque et la dialyse pourrait être inefficace.

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs calciques sélectifs à effets vasculaires prédominants, code ATC : C08CA13.

Mécanisme d'action

La lercanidipine est un inhibiteur calcique appartenant à la famille des dihydropyridines. Elle bloque le passage transmembranaire du calcium dans le muscle cardiaque et les muscles lisses. Son action antihypertensive est liée à un effet relaxant direct sur les muscles vasculaires lisses. Les résistances périphériques totales sont donc diminuées.

Effets pharmacodynamiques

Malgré sa courte demi-vie plasmatique, la lercanidipine possède une activité antihypertensive prolongée, ceci peut être lié à un coefficient de partage membranaire élevé. En raison de sa forte sélectivité vasculaire, la lercanidipine est dépourvue d'effet inotrope négatif.

La vasodilatation induite par la lercanidipine survenant progressivement, les cas d'hypotension aiguë avec tachycardie réflexe ont rarement été observés chez les patients hypertendus.

Comme pour les autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l'activité antihypertensive de la lercanidipine est due principalement à son énantiomère (S).

Absorption

La lercanidipine est complètement absorbée après administration orale de doses de chlorhydrate de lercanidipine de 10 à 20 mg et des pics plasmatiques de 3,30 ng/mL ± 2,09 écart type et 7,66 ng/mL ± 5,90 écart type, apparaissent 1,5 à 3 heures environ après la prise médicamenteuse.

Les deux énantiomères de lercanidipine présentent un profil plasmatique similaire : le pic de concentration plasmatique est atteint au même moment et les ASC sont, en moyenne 1,2 fois plus élevées pour le S-énantiomère et les demi-vies d'élimination des deux énantiomères sont essentiellement les mêmes. In vivo, il n'est pas observé d'interconversion des énantiomères.

En raison d'un métabolisme de premier passage élevé, la biodisponibilité absolue de la lercanidipine administrée par voie orale à des patients non à jeun est d'environ 10 %, cependant elle est réduite de 1/3 lors d'une administration à des volontaires sains à jeun.

La biodisponibilité de la lercanidipine administrée par voie orale est quadruplée lorsqu'elle est ingérée dans les 2 heures qui suivent un repas riche en lipides. En conséquence, la lercanidipine doit être prise avant les repas.

Distribution

La distribution du plasma vers les tissus et les organes est rapide et généralisée.

Le taux de fixation de la lercanidipine aux protéines sériques est supérieur à 98 %. La teneur en protéines plasmatiques étant réduite chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère, la fraction libre du médicament peut être augmentée dans ces cas.

Biotransformation

La métabolisation de la lercanidipine par le CYP3A4 est importante. La lercanidipine n'est pas retrouvée dans les urines ou dans les fèces. Elle est essentiellement transformée en métabolites inactifs et environ 50 % de la dose sont excrétés dans les urines.

Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que la lercanidipine présentait un certain degré d'inhibition des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 aux concentrations respectivement 160 et 40 fois supérieures à celles atteintes par le pic plasmatique après une dose de 20 mg.

De plus, les études d'interaction chez l'Homme ont montré que la lercanidipine ne modifiait pas les taux plasmatiques du midazolam, un substrat type du CYP3A4, ou du métoprolol, un substrat type du CYP2D6. L'inhibition de la biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 et CYP2D6 par la lercanidipine n'est donc pas attendue aux doses thérapeutiques.

Elimination

L'élimination se produit essentiellement par biotransformation.

La demi-vie d'élimination est de 8 à 10 heures et l'activité thérapeutique se prolonge 24 heures en raison de sa forte liaison aux membranes lipidiques. Aucune accumulation n'a été observée à la suite d'une administration répétée.

Linéarité/non-linéarité

L'administration de lercanidipine par voie orale conduit à des concentrations plasmatiques de lercanidipine qui ne sont pas directement proportionnelles à la dose (cinétique non linéaire).Après 10, 20 ou 40 mg, les pics de concentration plasmatique étaient dans un ratio de 1:3:8 et l'aire sous la courbe dans le ratio 1:4:18, suggérant une saturation progressive du métabolisme de premier passage. En conséquence, la biodisponibilité augmente avec la dose.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières

Chez les patients âgés et chez ceux atteints d'une insuffisance rénale et/ou hépatique légère à modérée, le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine s'est avéré similaire à celui observé pour l'ensemble de la population de patients étudiés ; ceux atteints d'insuffisance rénale sévère ou les patients sous dialyse avaient des concentrations du médicament plus élevées (environ 70 %). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine devrait être augmentée, étant donné que le médicament est essentiellement métabolisé par le foie.

La lercanidipine n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la prudence s'impose en raison de la survenue possible de sensations vertigineuses, de l'asthénie, de la fatigue et, rarement, de la somnolence.

Les études de tolérance pharmacologiques chez l'animal ont montré l'absence d'effets sur le système nerveux autonome, le système nerveux central ou les fonctions gastro-intestinales aux doses antihypertensives.

Les effets significatifs observés dans les études long terme cher le rat et le chien étaient reliés, directement ou indirectement, aux effets connus des inhibiteurs calciques à fortes doses, reflétant essentiellement une exagération de l'activité pharmacodynamique.

La lercanidipine n'était pas génotoxique et n'a pas montré de risque carcinogène.

La fertilité et les capacités de reproduction générale du rat n'ont pas été affectées par la lercanidipine. Aucune preuve d'effet tératogène chez le rat et le lapin n'a été mis en évidence, néanmoins, chez le rat, la lercanidipine à fortes doses a induit des pertes pré et post-implantatoires et un retard du développement foetal.

Administrée pendant le travail, à fortes doses (12 mg/kg/jour), le chlorhydrate de lercanidipine a entraîné une dystocie.

La distribution de lercanidipine et/ou de ses métabolites chez l'animal gravide et leur excrétion dans le lait maternel n'ont pas été étudiées.

Les métabolites n'ont pas fait l'objet d'études de toxicité séparées.

Pas d'exigences particulières.

Liste I.

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé rond, convexe, jaune à jaune foncé, gravé « 10 » sur une face et comportant une barre de sécabilité sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

30 comprimés sous plaquettes blanches opaques (PVC/PVDC - Aluminium).